原标题：骨痛-----一个不容忽视的信号

在我们的日常生活中，几乎每一个人都有过“骨痛”的经历，腰痛、胸痛、背痛、腿痛等等，或轻或重，时间或长或短，有自行缓解的，也有经过医生治疗而缓解的。这些疼痛绝大多数都是良性过程，但有一种骨痛却是我们不容忽视的，那就是多发性骨髓瘤引起的骨骼疼痛。首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

多发性骨髓瘤是一种什么样的疾病？这种疾病为什么会引起骨痛？这种疾病又有什么特点？我们普通人群如何提高对这种疾病的认识？

多发性骨髓瘤是一种起源于浆细胞的恶性血液系统疾病，从发病的情况来看，有3个基本特点，一是起病有一个相对较缓的过程；二是普通人群发病率比较低，大约占所有恶性肿瘤疾病的1%，血液系统肿瘤的10%左右。人群年发病率在欧美国家约为4/10万，我们国家的发病率明显低于欧美各国，大约为0.8~1/10万。三是本病发病年龄较高，平均发病年龄55岁左右，90%以上都大于40岁，小于40岁者仅约1~3%，发病年龄高峰在欧美国家为60~80岁，我们国家为45~57岁，我们国家多发性骨髓瘤的发病年龄与欧美国家相比较明显提前。上海报告的最低年龄是14岁，北京协和医院的是30岁，北京朝阳医院为28岁，我院最低的年龄是31岁。随着年龄的增加，发病率也逐渐增加，美国统计的不同年龄阶段发病率的情况是：45~49岁年龄组为3/10万，70~74岁年龄组为27/10万，80~84岁年龄组为41/10万。近年来，多发性骨髓瘤的发病率有上升的趋势，可能和诊断水平的提高，人群老龄化有关。

正常人的免疫功能包括细胞免疫和体液免疫，简单地说，细胞免疫通过T淋巴细胞分泌各种细胞因子或辅助B淋巴细胞而完成，体液免疫则是通过B淋巴细胞产生免疫球蛋白而完成。我们已经知道免疫球蛋白共有5种，分别被命名为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，它们在机体清除病原体、肿瘤监控和平衡机体正常免疫功能等诸多方面都具有极其重要的作用。浆细胞作为B淋巴细胞的终末细胞，具有合成和分泌免疫球蛋白的功能，形态学上最早可辨认的分泌免疫球蛋白的细胞就是原始浆细胞。一株（一个）B细胞接受一种抗原刺激后，增生、分化、成熟为一组浆细胞（属于一个克隆），此克隆浆细胞只能合成一种与该抗原起反应的抗体（单克隆抗体）。因此，当浆细胞发生克隆性恶性病变的时候，机体就会产生大量的恶性浆细胞，正常的骨髓就会被恶性的浆细胞取代，随之产生大量的异常的单克隆免疫球蛋白和骨质的破坏，造成相应的临床症状和体征，多发性骨髓瘤也就发生了。

要了解多发性骨髓瘤，就应当先了解M蛋白。何为M蛋白呢？它又是如何产生的？在多发性骨髓瘤中又具有什么意义呢？当浆细胞发生恶性病变时，往往是一株浆细胞前体细胞发生恶变，此株恶变细胞无节制地增生形成数目巨大的单克隆细胞群，其他成千上万株浆细胞的正常增生受到抑制。同时，血清中出现上述单克隆细胞群所分泌的大量结构均一的免疫球蛋白或其多肽链亚单位，称为单克隆免疫球蛋白，又称M蛋白（Monoclonal protein），而其他正常免疫球蛋白常常减少。M蛋白在血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳上表现为一窄底高峰，对M蛋白的检测，也是我们临床上诊断和随访多发性骨髓瘤的主要指标之一。

是什么原因导致我们正常人群患多发性骨髓瘤呢？目前，多发性骨髓瘤的发病原因尚不清除，其可能的危险因素大概有以下几种。⑴年龄因素，年龄可能是多发性骨髓瘤发病最有意义的危险因素。本病在40岁以下人群中发病罕见，但为什么多发性骨髓瘤会随着年龄的增加发病率会明显增多呢，其原因仍不明确。⑵辐射接触，有学者总结日本广岛、长崎原子弹爆炸幸存者在1950~1976年间，多发性骨髓瘤的发病率明显增加；但另有学者在1986年重新分析评估了所有既往病例否定了放射接触与多发性骨髓瘤发病率相关的结论。另外，与放射相关的职业工作者、诊断和治疗性X线接触以及核工业工作者也存在风险，但一项对27000例中国X线诊断工作者的研究显示，多发性骨髓瘤的发病风险在有30年工龄的X线工作者较非X线接触的其他医学工作者中并未增加。⑶职业及环境因素，有资料显示从事农业工作者（特别是农夫）患多发性骨髓瘤的风险明显增加，这可能和接触粉尘、黄曲霉素、某些人畜共患病毒、农用化学剂、杀虫剂等有关；但也有持相反观点者。其他如重金属、苯及其他化学物质、石油及燃料燃烧、染发等也有增加患多发性骨髓瘤的风险性。⑷非职业性暴露，药品如某些镇静剂、兴奋剂、抗生素等可能与多发性骨髓瘤的发病风险相关，甚至有人认为吸烟喝酒也与多发性骨髓瘤的发病风险相关，但也有否定者。⑸家族和遗传因素，不同民族、人种的多发性骨髓瘤发病率是不同的，美国黑人的发病率是白人的2倍；日本人、中国人的多发性骨髓瘤的发病率最低，即便是移民到欧美国家的日本人和中国人，仍长期保持着低水平的发病率。在有多发性骨髓瘤病史的患者一级亲属中，多发性骨髓瘤的风险呈3~6倍增加，虽然多发性骨髓瘤的发生具有家族性，也有一些遗传性标志的研究，但还没有结论性证据表明多发性骨髓瘤是一种遗传性疾病。⑹慢性抗原刺激与免疫功能紊乱，对免疫系统的反复或慢性抗原刺激可能会诱发多发性骨髓瘤。某些基础性疾病如类风湿性关节炎患者的多发性骨髓瘤的发病率要增加2倍，一些病毒性感染如疱疹病毒，艾滋病毒等感染的患者，多发性骨髓瘤的发病风险也会增加。⑺社会经济状况，曾有人认为，在生活水平较高的地区多发性骨髓瘤的发病率亦较高，但目前已遭否认。美国黑人家庭多发性骨髓瘤的发病率并不能以家庭环境、经济收入状况来解释；近来人们普遍认为生活水平较低的人群由于生活环境比较恶劣、危险因素接触较多或相对容易而成为易感人群。

由于多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性克隆性增殖，产生异常的单克隆免疫球蛋白，因此，其主要表现为骨髓瘤细胞的增生、浸润和破坏骨组织以及骨髓外的其他组织，出现骨痛、骨折、贫血、出血和大量单克隆免疫球蛋白导致的感染、肾脏病变等。

骨痛，常常是多发性骨髓瘤的首发症状，也是本病的最主要症状之一。大约有2/3的病人在就诊时具有此症状。国内资料统计显示，以骨痛为首发症状者占55.2%~73.9%。这种骨痛无特异性，轻重程度不一，早期的骨痛常常是轻度的、暂时的，可为游走性或间歇性，因此，在疾病的早期不少患者被误诊为风湿症、类风湿性关节炎、肋软骨炎、骨质增生、椎间盘突出、骨质疏松症、腰扭伤、骨结核等等，不少病人初始并不到血液科就诊，而是到骨科等其他科室就诊，随着疾病的进展，骨痛可变为持续性、剧烈性，甚至发生病理性骨折等。

骨痛是由于多发性骨髓瘤导致的溶骨性病变所致，是多发性骨髓瘤的重要特征之一。为什么多发性骨髓瘤会造成如此严重的溶骨病变而且在疾病之初就存在？目前的机制并不是十分清楚。肿瘤细胞对骨质的直接侵蚀并不是主要的原因。目前多数观点认为是由于肿瘤细胞分泌的一些细胞因子激活了破骨细胞所致。其中比较重要的细胞因子是破骨细胞激活因子（OAF），而OAF的活性却需经过其他一些细胞因子的介导，如白介素1β（IL-1β），淋巴细胞毒素、肿瘤坏死因子β（TNFβ）、白介素6（IL-6）等。这些细胞因子能够 激活破骨细胞，导致骨质疏松、骨质破坏。这些复杂的生物学机制，尚需要我们的科学工作者进一步深入研究，逐步揭示其奥秘。

那么，多发性骨髓瘤引起的骨痛究竟能不能得到普通人群比较早期的警觉呢？根据多发性骨髓瘤发病的基本机制，根据我个人的经验提出有以下几种骨痛的特点或与骨痛相关的临床情况可供参考。⑴骨痛的部位，由于骨髓瘤细胞最初侵犯的是骨髓造血组织，因此，在造血丰富的骨髓组织内骨髓瘤的细胞就多，骨组织破坏就严重，骨痛就容易发生，这些骨组织主要包括椎体、骨盆、肋骨、颅骨、肩胛骨等扁平骨组织，所以，多发性骨髓瘤的骨痛多发生在此处。⑵由于骨髓瘤细胞是随骨髓呈弥漫性侵犯，由此而导致的骨损害是广泛的，所以骨痛可能不是单一的而是多处地方都会产生骨痛，或开始骨痛是一处，逐渐地变为多处骨痛。有资料显示多发性骨髓瘤患者的骨病发生在单部位者约为18.06%，多部位（大于2处）者为81.94%。⑶由于扁平骨骨皮质都比较薄，以及骨骼负重或受力等原因，骨痛以腰骶部为最多见，其次为胸肋部，四肢长骨较少。⑷骨痛常常随运动、负重、变换体位甚至咳嗽等而加重，待稍事休息或体位变换完毕，骨痛可减轻。⑸常规的对症治疗多无明显疗效，而且某些物理治疗如按摩等往往会加重骨痛。⑹骨痛的同时，常常发生无明显原因的骨折或轻微用力后也发生骨折，这种骨折也往往是多发的。⑺由于多发性骨髓瘤会产生大量异常的单克隆免疫球蛋白而出现其他临床表现，如贫血、蛋白尿、感染等，因此，如果骨痛同时伴发有贫血、感染、肾功能不全等其他临床表现时，要十分警惕多发性骨髓瘤的发生。总之，如果我们出现了不能解释的骨痛，或骨痛伴有其他不良反应时，应当尽早去看医生，让有经验的医生为我们的疾病做出一个正确的诊断。

多发性骨髓瘤的最后确诊需要靠骨髓穿刺以及单克隆免疫球蛋白的检测甚至组织活检。随着医疗技术的提高，诊断本病并不十分困难，关键是普通人群，甚至是某些非血液科医生要对本病提高认识，及时发现，这样才能够及时早期对多发性骨髓瘤做出正确的诊断。

虽然，目前多发性骨髓瘤尚不能够根治，自然病程约6~12个月。但随着医学科学技术的发展，新药新疗法的应用，使本病的治疗取得了巨大的成就。目前，多发性骨髓瘤的治疗手段主要是化学治疗、生物治疗、免疫治疗、肿瘤的靶向治疗和造血干细胞移植治疗。初治缓解率可以达到70%~80%以上，5年生存率由28.8%提高到34.7%，10年生存率由11.1%提高到17.4%；中位无事件生存也由原来的18个月提高到现在的34个月，中位长期生存由原来的40个月达到目前的72个月。我院最长生存的患者已达10年以上。所有这些数据都显示，多发性骨髓瘤并不是一个让人谈虎色变的疾病，只要我们能够正确地认识它，早发现、早诊断、早治疗就会取得良好的效果，使病人的生命得以延长，生活质量得到提高，甚至最终彻底根治本病。

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