原标题：文献速递丨肝细胞癌根治性治疗后的辅助治疗：现状与前景

根据全球疾病负担研究数据显示肝癌是造成绝对生命年损失的第二大原因。肝切除，肝移植，消融等根治性治疗是肝癌的首选治疗方式，可以给患者带来最佳的生存获益。但是根治术后5年复发率高达70%是目前面临的一大难题。然而目前并没有一种术后辅助治疗被广泛接受，国内外指南也没有相关建议。针对这一问题， 复旦大学附属中山医院肝外科的朱小东、李康帅和孙惠川教授在《基因与疾病》发表了一篇综述，通过回顾肝癌辅助治疗的现状，分析目前各类肝癌术后治疗手段，向大家阐述了肝癌辅助治疗发展的相关机遇与挑战。我们就文中几个关键问题为大家解读这篇文献：

针对复发类型选择合适的术后辅助治疗策略：

肝癌术后复发主要分为两型：1型复发指的是从残留灶中复发的肿瘤，通常发生于术后2年之内，术后辅助治疗应该以抗肿瘤为主，主要手段包括术后TACE治疗，靶向，免疫等药物治疗以及放化疗等。2型复发指的是多中心的复发，常在1-2年后发生，与本身的肝炎病毒背景及肝硬化背景相关，应该以保肝抗病毒等治疗肝病背景作为主要的预发复发手段。主要手段包括以核苷酸类似物，干扰素等抗病毒治疗及相应的保肝治疗。

对辅助治疗的临床试验设计的一些建议：

目前由于新型肝癌靶向治疗及免疫治疗药物的井喷式发展，术后辅助治疗药物的临床研究都在国内外开展起来。基于既往多项肝癌辅助治疗大样本研究的失败，文章就辅助治疗临床设计中几个关键问题进行了探讨。

1、研究人群的选择：

根治性术后的肝癌患者由于术前疾病背景的不同，异质性很强，具有不同程度的复发风险，在临床研究设计时需要根据研究目的及干预措施对患者进行限定。比如目前临床上通常按照肿瘤大小，结节个数，是否血管侵犯，AFP水平等对患者进行复发风险分层，分为高危和低危复发风险的患者，术后辅助治疗应针对复发高危患者才较为可能获得临床获益。在前期研究中发现，结合14个临床参数的“上海评分”中高危患者能够从术后TACE获益，而中危患者能够从干扰素的治疗中获益。另外最新研究中发现micro-RNA-26对干扰素的辅助治疗疗效也有一定的预测作用。而目前的靶向及免疫治疗，还没有很好的预测指标，值得进一步研究探索相关的辅助治疗获益人群。

2、干预措施：

对于I型复发人群的术后预防复发的干预措施主要为抗肿瘤治疗，在研究设计中，对于抗肿瘤药物的选择需要考虑三个方面，抗肿瘤疗效（ORR），毒性及药物依从性。在抗肿瘤疗效的选择上，需要选择疗效较高的药物，比如仑伐替尼的ORR达到40.6%（mRECIST），纳武单抗，帕博利珠单抗，卡瑞丽珠单抗的ORR均在13.8%-20%不等，均高于既往的靶向治疗药物，可以考虑作为术后辅助用药研究中的选择。毒性及药物依从性方面：由于根治术后患者没有肿瘤及血清标志物下降的的激励作用，依从性较差，因此在选择干预药物时，需要选择毒性较低且较少影响患者生活质量的药物，增加患者使用术后药物的信心，从而延长疗效。另外药物停药后的“长尾效应”也应纳入考虑，在这个方面免疫类药物可能具有一定的优势。

而对于II期复发人群，主要以抗病毒治疗为主，口服的抗HBV的核苷酸类似物是一个较理想的选择。

3、对照组的选择：

由于没有标准治疗，建议以不治疗或安慰剂作为对照，并且推荐随机化比例2：1来鼓励更多的患者参加试验。

4、终点的选择：

虽然延长生存期是术后辅助的最终目的，但是由于复发后干预措施较为复杂，推荐以无复发生存期作为主要观察指标。并且治疗组及安慰剂组的随访频率需要相同，避免存在对照组延误复发诊断的情况发生。

针对中国肝癌患者的辅助治疗：

中国的肝癌患者的新增病例占全球的一半以上。随着诊断技术的发展，早期获得根治性治疗的患者在逐步增加。并且按照2019原发性肝癌诊疗规范的中国分期建议，BCLC B期及部分C期患者也可以进行肝切除手术，这些患者的术后复发风险较早期患者更高，因此术后辅助治疗更为重要。中国肝癌患者大多具有乙肝病毒感染背景，针对乙肝相关性肝癌，2018年上市的用于一线系统性治疗的仑伐替尼在其三期研究中显示对于乙肝患者可能更有效，而国外上市的卡博替尼用于肝癌二线治疗也似在乙肝患者中具有更好的疗效，因此这两种靶向药物可能更适合中国肝癌患者的术后辅助治疗。

展望

目前针对肝癌的多种靶向免疫类药物均在国内外纷纷上市，同时针对乙肝病毒的抗HBV药物也已广泛应用与HBV-相关性肝癌患者，预计肝癌术后复发率在不久的将来将会逐步降低。

参考文献：

Zhu XD, Li KS, Sun HC, Adjuvant therapies after curative treatments for hepatocellular carcinoma: current status and prospects, Genes & Diseases,

https://doi.org/10.1016/j.gendis.2020.02.002.

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