原标题：IAS 2019：艾滋病抗病毒治疗研究进展（一）

第十届国际艾滋病学会（InternationalAID Society，IAS）HIV科学会议（IAS2019）于2019年7月21至24日在墨西哥的墨西哥城举行。IAS 2019关注全球艾滋病领域的基础以及临床科学研究，来自世界各地的艾滋病方面的领先科学家、公共卫生专家、临床医务人员、政府及社群机构代表等在大会上向全世界分享其研究成果及应用的最新进展。此次大会有超过1100篇文摘投递，来自超过160个国家的6000余人参会。本文就此次会议关于艾滋病抗病毒治疗的亮点研究做一介绍。

1.Fostemsavir——新型ARV为多重耐药病患带来曙光

HIV入侵靶细胞必须借由病毒包膜上的Gp120与宿主细胞膜上的CD4表面受体结合，随之病毒包膜与宿主细胞膜相互融合，病毒核心物质才可进入靶细胞。干扰Gp120与CD4结合能够阻止病毒黏附于靶细胞，从而抑制HIV入侵，达到中断HIV感染进程的目的。Fostemsavir（FTR）是第一个黏附抑制剂（attachmentinhibitor），其经口服后可在肠道中转变为活性成分Temsavir（TMR），TMR通过与病毒包膜上的Gp120糖蛋白结合，从而干扰HIV黏附于CD4 T淋巴细胞等宿主细胞[1]。

研制Fostemsavir的ViiVHealthcare公司在IAS2019大会上报道了BRIGHTE研究III期临床试验的最新研究结果。BRIGHTE研究旨在评估FTR用于当前已无有效治疗方案的多重耐药经治艾滋病患者的有效性和安全性。研究招募经过多次更换治疗方案仍病毒学失败（HIV-1RNA≥400copies/ml）的艾滋病患者，将其分配进入随机化（RandomizedCohort，RC）和非随机化（Non-randomizedCohort，Non-RC）两个队列：Non-RC的患者经检测对所有已上市抗病毒药物耐药，而RC的患者尚存1-2种类别抗病毒药物可用，但无法构成有效治疗组合。RC患者按照3：1的比例进入当前治疗+ FTR600mg组或当前治疗+安慰剂组，8日后评估功能性单药治疗的初步结果。

结果显示，FTR治疗组相对于安慰剂组病毒载量水平明显下降（-0.79log10copies/mlvs-0.17log10copies/ml, Difference（95%CI）=-0.625(-0.810,-0.441),P<0.0001）。随后，RC中的FTR治疗组和安慰剂组均接受FTR+优化背景治疗（optimizedbackground treatment，OBT），而Non-RC患者一开始就接受FTR+优化背景治疗，用以评估FTR治疗24周、48周以及96周时的疗效及安全性。

BRIGHTE研究在24周、48周时的研究结果之前已公布：24周时RC中获得病毒抑制（HIV-1RNA<40 copies/ml）有53%，Non-RC为37%；48周时RC中获得病毒抑制的比例为54%，Non-RC为38%，两组研究对象的CD4计数水平相对基线分别增加127 cells/µl（IQR，54-204）和35cells/µl（IQR，-1-121），FTR的治疗效果得以维持且患者耐受良好。

BRIGHTE研究纳入分析的研究对象基线中位CD4计数为80 cells/µl（100RC；41 Non-RC），86%为艾滋病期患者。96周时，RC中患者获得病毒抑制（HIV-1 RNA<40 copies/ml）比例升至60%，CD4计数相对基线平均增加205 cells/µL；Non-RC病毒抑制比例为37%，CD4计数平均增加119cells/µl。特别地，基线CD4计数低于20 cells/µL的严重免疫缺陷的病患，经治疗后CD4计数上升尤为明显，平均增加240 cells/µL。研究过程中患者耐受性良好，21%研究对象出现药物相关的中到重度不良反应（2-4级），3%出现药物相关的严重不良反应，7%因为药物不良反应而中断治疗。最常见的治疗不良反应仍为恶心、腹泻、头痛。研究人员据此总结，FTR作为黏附抑制剂这一全新类别的抗艾药物，由其组成的挽救性治疗可使难治病患获得持续病毒抑制和免疫功能恢复，给走投无路的多重耐药重度经治病患带去希望，值得进一步开发和关注。

2. Islatravir+Doravirine——前景光明的强效双药组合

Islatravir（ISL）是本次IAS2019大会介绍的另一个引人瞩目的抗艾新药。作为第一个核苷类逆转录酶易位抑制剂（nucleosidereverse tranase translocation inhibitor，NRTTI），Islatravir具有多重抗逆转录病毒机制：1）作为易位缺陷的核苷类似物，ISL与病毒逆转录酶结合后，可干扰逆转录酶进一步易位，直接中断病毒DNA链合成；2）同时，ISL占据逆转录酶相应位点后，也可允许多结合一个脱氧核糖核苷酸后再中断链合成，发挥所谓的延迟中断作用。形成的中断链合成引物难以被切除修复，中断逆转录进程得以保证；3）ISL还会与逆转录酶发生高效错配，产生的错配中断链合成引物极难继续延长，且能保护避免被切除修复。先前研究表明，Islatravir的抗病毒效力比其他已获批上市的抗逆转录病毒药物高10倍以上，只需较低剂量即可发挥抗病毒活性且在体内具有较长的半衰期（高达120小时）。由于独特的作用机制，ISL的耐药屏障很高，可抵抗包括M184V在内的大多数针对NRTI类药物的耐药突变。

多拉韦林（Doravirine, DOR）则是2018年已获批上市的新型非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleosidereverse tranase inhibitor，NNRTI），其对目前的大多数耐NNRTI的病毒株有效，相对于同类别药物，DOR的药物相互作用少，无明显中枢神经系统的不良反应且对脂代谢影响小。此次IAS2019会议公布了ISL联合DOR构成的治疗组合在初治患者48周时的疗效和安全性[2]。这项IIb期随机、双盲临床试验的研究对象为HIV-1RNA≥1000copies/ml,CD4计数≥200 cells/µl，无耐药且排除合并活动性乙型肝炎或丙型肝炎的初治HIV感染者。试验共纳入121名研究对象，其中92.6%为男性，76.0%为白人，平均年龄为31岁，22%研究对象基线病毒载量高于100,000copies/ml。

研究的第一阶段持续24周，研究对象被随机分为四组，对照组接受由TDF(替诺福韦，TenofovirDisoproxilFumarate)/3TC（拉米夫定, Lamivudine）/DOR构成的合剂Delstrigo加安慰剂治疗，三个试验组接受三种剂量的ISL（0.25mg，0.75mg或2.25mg）+DOR+3TC。经24周三药联合治疗后，试验组中获得病毒抑制（HIV-1RNA<50 copies/ml）的研究对象进入该研究的第二阶段，剔除3TC，仅以ISL+DOR作为双药方案继续抗病毒治疗，评估治疗48周时的疗效和安全性。研究结果显示，24周时，试验组中接受0.25mg、0.75mg和2.25mg剂量ISL的研究对象，分别有89.7％，100.0％和87.1％获得病毒抑制，从而纳入研究的第二阶段。相应的，对照组有87.1％病毒载量得到抑制。48周时，服用三种剂量ISL和DOR构成双药方案的研究对象，分别有89.7％，90.0％和77.4％维持病毒抑制，而对照组为83.9％。各组CD4计数上升水平相当，0.25mg、0.75mg剂量试验组以及对照组平均升高200cells/µl，2.25mg剂量试验组升高100cells/µl。各研究组中有少数研究对象发生病毒学失败（HIV-1 RNA≥50copies/ml），不过无人HIV-1RNA超过200 copies/ml，且未检测到针对研究药物的耐药突变。安全性方面，试验组药物相关不良反应发生率共计为7.8％，而对照组为19.4％，试验组无严重药物相关不良反应事件报告。

研究结果表明，不同剂量的ISL和DOR构成的双药治疗方案，均能够有效维持病患体内的病毒抑制和CD4计数恢复，且耐受性良好。Islatravir加Doravirine可作为强有力的双药方案发挥抗逆转录病毒活性，支持进行III期临床试验以验证其在不同人群中的疗效和安全性。

待续。

责任编辑：