本周最新文献速递20220123

一、精细解读文献 一

文献题目： Multi-ancestry eQTL meta-analysis of human brain identifies candidate causal variants for brain-related traits

不想看英文题目： 人脑的多血统 eQTL 荟萃分析确定了大脑相关性状的候选因果变异位点

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意义： 全基因组关联研究 (GWAS) 发现了数百个与大脑性状相关的基因座，但识别这些性状背后的分子机制仍具有挑战性。GWAS 与表达数量性状基因座 (eQTL) 的整合已被广泛用于候选因果变异位点的检测。然而，这种方法受限于样本量、统计能力和连锁不平衡。因此，作者开发了多变量多 QTL 方法，并进行大规模、多祖先 eQTL 荟萃分析，以提高功效和精细定位结果；

结论：

• 对 GTEx 、PsychENCODE 和 ROSMAP 的脑组织进行了多祖先 eQTL 随机效应荟萃分析，并将其整合成统计框架（mmQTL）；
• 对 eQTL 进行荟萃分析有助于精细定位结果，比如将 GTEx 从 1 个组织的 eQTL 增加到 7 个组织再增加到 13 个可以显著提高效能并减小 95% 可信集的大小，而与 PsychENCODE 和 ROSMAP 荟萃分析后因果变异位点直接缩减至一个；

• 采用模拟和真实的数据评估 mmQTL 的性能，性能评估包括（1）控制假阳性率，（2）共享的 eQTL 的组织数量；（3） 95% 可信集的缩减数量。结果显示 mmQTL 采用线性混合模型进行随机效应荟萃分析可有效控制假阳性率，此外，多血统比单一欧洲血统荟萃分析可信集数量少，说明 eQTL 的多血统线性混合模型荟萃分析更有利于精细定位；

• 使用分层 LD 回归分析整合脑部复杂性状 GWAS 和 eQTL 荟萃分析结果，发现 22 个脑部复杂性状显着富集在 eQTL 上；

• 使用联合精细映射方法将 eQTL 与大规模 GWAS 性状进行整合，鉴定了 7,564 个变异-性状对（CLPP > 0.01），包括 24 个大脑性状的 329 个变异-性状对；
• CLPP > 0.5 的基因中显示 ZNF823、THOC7 和 FURIN 均与精神分裂症和双向相关。值得注意的是，驱动 CACNA1C 与精神分裂症和双向共定位的候选因果变异位点是次要 eQTL，而非主要 eQTL，说明对 eQTL 进行条件分析有助于发现疾病更多因果变异位点；

• 在阿尔兹海默病的分析中确定了五个基因的候选因果变异位点，这些基因之前已被报道与阿尔兹海默病相关，但通过 mmQTL 方法可找到驱动疾病的因果变异位点。以 APH1B 上的因果变异位点 rs117618017 为例， mmQTL 方法表明 rs117618017 主要通过增加 APH1B 基因表达促进 AD 风险；

亮点： 对多个 eQTL 进行荟萃分析，并用 95% 可信集数量等角度证明对 eQTL 进行荟萃分析的有效性；

局限： 两个问题。第一、这篇文章强调了 mmQTL 对多血统解析疾病的贡献，但是在方法描述中，对于多血统的 eQTL calling 并不是分开 calling, 而且也没有过多的论述是否多血统同时 calling 会造成过多的假阳性；第二、作者采用 number of tissues sharing QTL 评估 mmQTL 的性能（sharing 越多，性能越好），用这种方法评估是否是正确的？毕竟 brain tissue 之间的异质性也是很大的;

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00987-9

公开的资料：

Brain eQTL meta-analysis: http://icahn.mssm.edu/brema

Code: https://github.com/jxzb1988/mmQTL

二、精细解读文献 二

文献题目： Tissue-specific multi-omics analysis of atrial fibrillation

不想看英文题目： 房颤的组织特异性多组学分析

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

研究意义： 房颤 (AF) 的全基因组关联研究 (GWAS) 发现了许多与之相关的变异位点，但其潜在分子机制，尤其是 mRNA 和蛋白质表达对疾病的影响仍未知。因此，作者通过整合人类心房组织的基因组学、转录组学和蛋白质组学，以确定遗传变异对转录本 ( cis -eQTL) 和蛋白质 ( cis -pQTL ) 丰度的影响；

结论：

• 对 75 例 mRNA 和蛋白质表达谱进行 cis -eQTL 和 cis -pQTL 鉴定，总共发现了
  57,403 对 cis -eQTL (FDR < 0.05) 和 4081 对 cis -pQTL (FDR < 0.05) ;

• cis -eQTL ( P  < 1 × 10^-5 ) 的效应大小在 GTEx 中显示出 0.81 ( P  = 2.3 × 10^-71 ) 的相关性；
• 比较 cis -eQTL 和 cis -pQTL 的重合情况，发现二者的重合率很低。只有 8.2% 的 SNP-基因对在 mRNA 和蛋白质重合；

• 作者通过计算蛋白质丰度/mRNA 比率（ratioQTLs） 将 QTL 分为三种潜在的遗传模式：
• 1）共享的 eQTLs/pQTLs：QTL 同时影响转录本和蛋白质水平，共享的 eQTLs/pQTLs 富含顺式调节元件区域，例如活性转录起始位点；
• 2）Independent eQTLs：只对转录本起作用，不对蛋白质水平产生影响，主要富集在转录因子结合位点（TFBS）、增强子，以及剪切区域；
• 3）Independent pQTLs：只对蛋白质水平产生影响，主要富集在 RNA 结合蛋白（RBP）的结合位点区域；

• 为了研究与心血管疾病相关的基因表达水平和蛋白质水平，作者将心血管疾病相关的 GWAS 与 eQTLs、pQTLs 进行整合。在 GWAS 信号位点和 cis -QTL 的所有重叠位点中，AF 基因座与 cis -QTL 重合最多（17 个基因座与 eQTL 重合，其中 4 个 基因座同时与 pQTL 重合）；
• 此外，作者还发现一个独立的 pQTL （非 eQTL）与肌酸激酶水平 GWAS 位点重合；

• 作者通过研究反式调节进一步扩展 QTL 分析。反式调节的思想是假设存在核心基因，该核心基因通过反式作用调节疾病相关基因座；

• 基于该思想，作者将其应用于 AF 疾病上。在 eQTL 层面，鉴定了两个 trans-eQTL：编码心脏结构蛋白（rs11658168- TNNT2 ）和转录因子（rs9481842 -NKX2-5）；
• 在 pQTL 层面，鉴定了五种与代谢有关的 trans-pQTLs（rs11588763-CYB5R3/NDUFB3/NDUFA9/DLAT、rs11658168-HIBADH）；

• 为了评估 rs9481842 -NKX2-5 在 AF 中的作用机制，作者通过估计 NKX2-5 的 TF 活性 (TFA) 揭示 NKX2-5 转录水平对靶基因的影响。基于 iPSC ChIP-seq 和 HiC 数据，观察到 rs9481842 和 NKX2-5 转录本之间的高度相关性（cor = -0.43，P  = 1.4 ×^-4）以及 NKX2-5 转录物和 TF 活性之间的相关性（cor = 0.36，P  = 1.3×10^-4）；
• 为了阐明 NKX2-5 对 AF 的作用，作者进一步分析了 NKX2-5 对 AF 靶基因的影响。总共发现了 13 个与 rs9481842/NKX2-5 显著相关（转录水平和蛋白质水平）的靶基因，且 13 个靶基因中在 AF cases 中均显示出较低的蛋白质水平；

亮点：

• 作者将 AF 的多基因分险评分（ PRS ）应用在回归模型中筛选具有 trans effect 的候选基因/蛋白质，随后再将其进行 trans QTL分析。这么做有两个目的，一个是减少多重检验校正，一个是将 trans 特定于 AF 疾病，筛选到的基因/蛋白质更具有特异性 ；

• 在比较 eQTL 和 pQTL 时，作者使用了蛋白质丰度/mRNA 比率（ratioQTLs）这个概念，值得借鉴；

局限： eQTL 和 pQTL的 overlap 只有 8%，之前看过的大多数报道 overlap 在 ~40%，但作者也没有多做解释；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-27953-1

公开的资料：

• data: https://zenodo.org/record/5080229#.Yez4v-pByUk
• code: https://github.com/heiniglab/symatrial

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三、其他文献推荐

下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；

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文献题目： Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns

不想看英文题目： 人类指纹遗传变异与肢体发育相关

杂志和影响因子： Cell (IF: 38.637; Q1)

文章链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01446-X

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文献题目： The Chinese pine genome and methylome unveil key features of conifer evolution

不想看英文题目： 中国松基因组和甲基化组揭示针叶树进化的关键特征

杂志和影响因子： Cell (IF: 38.637; Q1)

文章链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01428-8

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文献题目： The UGT2A1/UGT2A2 locus is associated with COVID-19-related loss of smell or taste

不想看英文题目： UGT2A1 /UGT2A2 基因座与 COVID-19 相关的嗅觉或味觉丧失有关

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00986-w

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文献题目： Multi-ancestry fine mapping implicates OAS1 splicing in risk of severe COVID-19

不想看英文题目： 多血统精细图谱表明 OAS1 剪接与严重 COVID-19 风险有关

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00996-8

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文献题目： Single-cell multi-omics reveals dyssynchrony of the innate and adaptive immune system in progressive COVID-19

不想看英文题目： 单细胞多组学揭示了 COVID-19 先天免疫系统和适应性免疫系统相互作用之间的不同步

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27716-4

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文献题目： Blood-based epigenome-wide analyses of cognitive abilities

不想看英文题目： 认知能力的表观基因组分析

杂志和影响因子： Genome Biol (IF: 10.81; Q1)

文章链接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02596-5

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文献题目： Functional genomics analysis identifies T and NK cell activation as a driver of epigenetic clock progression

不想看英文题目： 功能基因组学分析确定 T 和 NK 细胞激活是表观遗传时钟进展的驱动因素

杂志和影响因子： Genome Biol (IF: 10.81; Q1)

文章链接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02585-8

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文献题目： Polygenic transcriptome risk scores (PTRS) can improve portability of polygenic risk scores across ancestries

不想看英文题目： 多基因转录组风险评分（PTRS）可以提高多基因风险评分跨血统的可移植性

杂志和影响因子： Genome Biol (IF: 10.81; Q1)

文章链接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02591-w

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四、工具或资源类介绍

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文献题目： Polympact: exploring functional relations among common human genetic variants

不想看英文题目： Polympact：探索常见人类遗传变异之间的功能关系

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 16.97; Q1)

网站： https://bcglab.cibio.unitn.it/polympact/

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac024/6513575

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文献题目： Inverse Potts model improves accuracy of phylogenetic profiling

不想看英文题目： 逆 Potts 模型提高了系统发育分析的准确性

杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article/doi/10.1093/bioinformatics/btac034/6513380

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文献题目： Capturing large genomic contexts for accurately predicting enhancer-promoter interactions

不想看英文题目： 捕获大型基因组背景以准确预测增强子-启动子相互作用

杂志和影响因子： Brief Bioinform (IF: 11.62; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/bib/advance-article-abstract/doi/10.1093/bib/bbab577/6513727?redirectedFrom=fulltext

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致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX

感谢小可爱们多年来的陪伴， 我与你们一起成长~