1. Metabolites and the tumor microenvironment: from cellular mechanisms to systemic metabolism

代谢物与肿瘤微环境:从细胞机制到系统代谢

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8097259/

摘要

代谢转化是癌症的标志，也是癌症治疗的关键靶点。肿瘤的代谢和行为受细胞内在因素和肿瘤微环境中代谢物的可利用性(TME)调控。TME 中的代谢生态位是由四个层次的调节所形成的，包括:
1)内源性肿瘤细胞的代谢，
2)癌细胞与非癌细胞之间的相互作用，
3)肿瘤部位和异质性，
4)全身代谢稳态。

在这里，我们将定义这些模式的代谢调节和审查不同的细胞类型有助于代谢物组成的 TME。

最后，我们将连接这些见解，以了解这些层次如何提供一个独特的治疗潜力，以调节代谢情况和功能的所有细胞居住在 TME。

关键词：肿瘤微环境，细胞异质性，代谢，肿瘤生态位，线粒体，癌症，免疫

图1：影响TME代谢产物组成的代谢波动/生态位示意图

**TME的代谢物组成是由不同水平的调节决定的。**首先，局部营养的可用性是由肿瘤细胞的代谢和通过肿瘤细胞的代谢交流，浸润免疫细胞和支持基质细胞来确定的。所有这些细胞类型都通过代谢产物的消耗和分泌改变TME，并受由此产生的条件的影响。然而，肿瘤的解剖位置也决定了代谢微环境。由于组织结构、灌注水平和功能的不同，代谢物在不同器官甚至亚局部器官和肿瘤部位均存在异质性。最后，代谢物可用性的差异也可能来自于系统代谢的变化。这可能是饮食干预，代谢器官的功能或代谢综合征。尽管每个水平都导致了TME的异质性，但它们都具有特定的治疗潜力。

图2：肿瘤代谢影响并受TME代谢产物组成的影响

肿瘤细胞已被证明能够适应TME，并利用局部代谢产物来维持肿瘤的生长、增殖和生存。除了已经得到充分研究的瓦伯格效应外，肿瘤细胞还会回收氨和乳酸等废物，以维持生物质的生产。此外，特别是在体内，低水平的胱氨酸降低了反向转运体xCT/SLC7A11的活性，从而降低了谷氨酸的输出。细胞内的高谷氨酸库限制了谷氨酰胺分解代谢和间变性。最后，血浆中高尿酸水平抑制UMP合成酶(UMPS)和嘧啶合成。

图3：TME内肿瘤细胞与免疫或基质细胞之间的代谢性串扰

TME 的代谢物组成是由基质细胞和免疫细胞形成的，每个细胞都具有与肿瘤细胞相比独特的代谢特征、依赖性和脆弱性。这里我们描述了 TME 中 t 细胞(蓝色)、巨噬细胞(红色)或基质细胞(绿色)与肿瘤细胞(棕色)的代谢相互作用。黄色箭头表示上调。

图4：器官间和肿瘤内的微环境定义了肿瘤细胞的代谢特性

左图:乳腺原发肿瘤依赖葡萄糖和谷氨酰胺代谢，转移性肿瘤依赖丙酮酸(肺转移)、丝氨酸和醋酸盐(脑转移)维持TCA循环。右图:在同一个器官内，肿瘤可以在不同的部位生长。灌注水平可以决定肿瘤细胞的代谢活性。事实上，高灌注区域的肺癌细胞消耗葡萄糖来维持糖酵解和OXPHOS，而低灌注区域的癌细胞则依赖其他碳源。黄色箭头表示上调。

2. Metabolic regulation of cell growth and proliferation

细胞生长和增殖的代谢调节

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6592760/

摘要

细胞代谢是一切生物活动的基础。支持细胞生物能学和生存的分解代谢过程已经被很好的研究。相比之下，细胞如何改变它们的新陈代谢来支持合成代谢生物量的积累还不是很清楚。在细胞增殖过程中，广泛的新陈代谢重组必须发生，以使细胞获得足够的营养物质，如葡萄糖、氨基酸、脂类和核苷酸，这些都是支持细胞生长所必需的，并应对与合成代谢过程相关的新陈代谢活动增加引起的氧化还原挑战。确定细胞生长和增殖的代谢适应机制是目前研究的主要焦点。了解指导合成代谢的原则可能最终提高治疗涉及放松细胞生长和增殖的疾病的方法，如癌症。

eTOC

细胞增殖与新陈代谢的大量重组有关，以支持对大分子生物合成的广泛需求。更好地了解细胞为生物合成途径获取和利用营养物质的方式，以及细胞如何应对与高增殖率相关的代谢挑战，将有助于改善癌症治疗。

引言

在这篇综述中，我们研究了当细胞受到诸如组织再生等生理线索的指示而增殖时，以及当细胞获得促细胞增殖的致癌突变时，营养摄取和利用的调节。我们强调了在细胞内稳态增殖过程中葡萄糖摄取、氨基酸获取、脂质和核苷酸合成的调节，然后考虑细胞如何在营养稀缺的环境中(如伤口床或血管缺乏的肿瘤区域)维持生长。

葡萄糖摄取的调节

图1：葡萄糖的摄取和利用

为了支持细胞生长和增殖，正常细胞中的生长因子信号通路或癌细胞中的致癌突变促进了葡萄糖的摄取，这可能使生长信号通路持续活跃。葡萄糖是氧化代谢能量产生途径中的重要碳源，促进线粒体中三羧酸(TCA)循环和随后的氧化磷酸化(未显示)。在增殖细胞中，葡萄糖代谢的中间产物常常从糖酵解和TCA循环(虚线箭头)转移到生物合成目的，如核苷酸、氨基酸和脂肪酸的生产。TCA循环通过包括谷氨酰胺在内的间变性反应保持活性，除了支持合成代谢反应外，它补充了TCA循环中间产物，这些中间体从循环中转移来支持合成代谢。有氧糖酵解的结果是，大部分的葡萄糖碳也转化为乳酸并分泌。癌症相关的适应用红色表示。
GLUT1，葡萄糖转运蛋白1; MCT，单羧酸转运蛋白。

氨基酸的获得

氨基酸传感与获取

生长因子介导的受体酪氨酸激酶信号通路下游的氨基酸转运体的表达和细胞膜的保留可以增加氨基酸的细胞水平。此外，雷帕霉素复合体1 (mTORC1)的机制靶点感知生长因子信号和氨基酸的存在，通过激活蛋白质翻译促进氨基酸的利用。CASTOR1、Sestrin2和SAMTOR分别是精氨酸、亮氨酸和蛋氨酸(通过s -腺苷蛋氨酸(SAM))的氨基酸传感器蛋白。这些传感器控制GATOR2-GATOR1复合物的活性，负向调节RAG GTPases的活性，从而抑制mTORC1在溶酶体中的定位和激活。这些感受器的抑制功能在它们所感知的氨基酸存在时减弱，导致mTORC1的激活。当氨基酸水平较低时，一般控制非抑制蛋白(GCN2)被不带电荷的tRNAs的增加激活，并导致整体蛋白质翻译的抑制(未显示)。矛盾的是，GCN2的激活会导致激活转录因子4 (ATF4)的表达增加。ATF4介导整合的应激反应，包括介导氨基酸摄取、合成和利用(翻译)的基因上调，最终支持细胞适应和从应激中恢复。值得注意的是，ATF4增加了多种tRNA合成酶的表达，使细胞能够更好地捕获有限数量的细胞氨基酸用于蛋白质翻译，从而促进了对应激适应和恢复至关重要的蛋白质的生产。细胞也可以通过胞外蛋白的大量胞饮作用和溶酶体降解来获得氨基酸。mTORC1抑制巨胞细胞的利用，并通过致癌RAS和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路在癌症中促进巨胞细胞的利用。**某些癌症也与磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)上调有关，导致丝氨酸合成增加。**这些癌症依赖于PHGDH的生长和干扰从头丝氨酸生物合成可以作为一种潜在的癌症治疗策略。癌症相关的适应用红色表示。
ASNS,天冬酰胺合成酶;PSAT1，磷酸丝氨酸转氨酶1; RHEB，大脑富集的 Ras 同系物; TSC，结节性硬化症; x ©(-) ，胱氨酸谷氨酰胺逆向转运蛋白。

脂肪酸合成的提升

脂肪酸合成

脂肪酸可以通过脂蛋白脂肪酶(LPL)和脂肪酸转位酶的活性从环境中(例如，从循环中)吸收。此外，脂肪酸的合成可以从头开始。生长因子信号转导柠檬酸(虚线箭头)，使其远离三羧酸(TCA)循环，从而促进葡萄糖合成。AKT的激活导致脂肪酸合成的增加，部分原因是促进ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的活性。乙酰辅酶a羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase, ACC)和脂肪酸合酶(fatty acid synase, FASN)都参与脂肪酸合成的早期步骤，导致棕榈酸盐的形成。这些酶已被证明在癌症中升高，因此是癌症治疗的潜在靶点(红色方框中突出显示)。饱和脂肪酸的产生需要与不饱和脂肪酸的产生保持平衡，以避免内质网(内质网)应激，内质网应激是细胞(包括内质网)膜中饱和脂肪酸积累的反应，从而破坏膜稳态。这种平衡部分是通过调节氧依赖和铁依赖酶，硬脂酰辅酶a去饱和酶(SCD)来实现的。值得注意的是乙酰辅酶a作为组蛋白乙酰化的底物，以及多种非组蛋白。这种联系已经被证明是一个重要的机制，通过细胞协调代谢状态与基因表达和蛋白质活性。
GLUT1，葡萄糖转运体1。

核苷酸的生产

嘧啶和嘌呤核苷酸的合成

核苷酸合成是细胞增殖的关键，因为它需要DNA复制，基因转录和核糖体的生物发生，从细胞外来源的核苷酸摄取是微不足道的。核苷酸生物合成询问多种代谢途径，需要利用各种底物作为碳和氮源，包括氨基酸和叶酸循环的代谢物(碳和氮在嘧啶和嘌呤化学结构中的颜色对应于贡献源)。嘧啶的合成通过正调控mTROC1下游的氨甲酰基磷酸合成酶2、天冬氨酸转甲酰基酶和二氢奥酸酶(CAD)与氨基酸代谢相交叉，通过二氢奥酸脱氢酶(DHODH)的活性与ATP的生产和能量代谢(ETC)相交叉;用红色标出的DHODH，被认为是癌症治疗的潜在靶点)。嘌呤的合成是由雷帕霉素复合物1 (mTORC1)通过刺激线粒体叶酸循环间接调控的。此外，关键的能量传感器amp激活的蛋白激酶(AMPK)通过抑制磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)的活性负向调节嘌呤的生物合成。这允许根据细胞能量代谢对核苷酸合成进行微调。
IMPDH，肌苷酸脱氢酶; PRPP，磷酸核糖焦磷酸; QH2，二羟基醌; 核糖 -5-p，核糖 -5- 磷酸; RPA，磷酸酰胺; 四氢呋喃，四氢叶酸。

与微环境的相互作用

与细胞外环境的代谢相互作用

增殖细胞与微环境之间存在广泛的代谢相互作用。在癌细胞和肿瘤微环境的情况下，癌细胞收到代谢信号线索，如生长因子，可由浸润免疫细胞提供。这些线索改变了它们的代谢程序，以支持生物合成和生长(见图1至图4)。低氧(低氧水平)是实体肿瘤的一个标志，它通过激活缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)进一步促进代谢重组，HIF-1α在其他功能中促进有氧糖酵解和乳酸生成。癌细胞分泌的乳酸会对周围环境产生影响。例如，癌症细胞衍生的乳酸已被证明可以诱导血管内皮生长因子(VEGF)的分泌，从而促进血管生成并增加癌症传播的可能性。癌细胞也可以直接从环境中获取营养物质，包括葡萄糖、氨基酸和大分子，如通过整合素受体介导的胞外基质(ECM)成分的内吞，以及通过巨饮作用获取其他胞外蛋白和溶血磷脂。特殊的成纤维细胞，被称为癌症相关成纤维细胞(CAFs)，在癌症中起着特别重要的作用。CAFs具有支持癌细胞生长的能力，其机制包括ECM沉积和自噬。在癌症环境中，CAFs和其他基质细胞的自噬可以导致营养素的释放，如氨基酸，这些营养素可被癌细胞吸收和利用(例如，作为蛋白质合成或生物能量学的基石)。
GLUT1，葡萄糖转运体1；MCT，单羧酸转运蛋白; RTK，受体酪氨酸激酶; TGFβ，转化生长因子-β。

对代谢应激的适应

维持增殖细胞氧化还原稳态

由于糖酵解速率和相关的生物合成反应，增殖细胞面临着NADH与NAD+比值升高的问题，因此，在细胞增殖过程中保持氧化还原稳态是至关重要的。维持NADH与NAD+比值的机制包括苹果酸-天冬氨酸穿梭，它再生胞质NAD+以维持生物合成途径的持续流动。此外，乳酸产量的增加支持NAD+的再生。同时，增殖细胞面临活性氧(ROS)生成增加的问题，ROS主要来源于线粒体中的电子传递链和NADPH氧化酶(NOXs)。过多的ROS会引起氧化应激，从而抑制细胞增殖和生存能力。因此，增殖的细胞需要高效的抗氧化系统来对抗ROS的破坏性活动。两个关键的细胞抗氧化防御系统包括硫氧还蛋白系统(未显示)和谷胱甘肽系统。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺合成的。谷氨酰胺通过提供谷氨酸和促进胱氨酸摄取来调节这一过程。此外，NADPH对于高效的ROS解毒是必需的，因为它参与生成还原性谷胱甘肽-它对ROS有活性-从其氧化形式(未显示)。NADPH由磷酸戊糖途径中的糖酵解中间体的转化以及叶酸途径中的线粒体丝氨酸代谢提供。抗氧化防御已经被证明对癌细胞存活和肿瘤生长很重要。例如，癌细胞被证明依赖谷胱甘肽的合成和上调线粒体叶酸途径(红色部分突出显示)。
MCT：单羧酸转运体; THF，四氢叶酸; x ©(-) ，胱氨酸-谷氨酰胺逆向转运体。

结论

过去几十年的研究极大地提高了我们对细胞新陈代谢的理解。代谢调节在许多细胞过程中起着关键的作用，包括细胞生长和增殖。通过对生理和病理细胞增殖的研究，细胞如何获得和利用各种营养物质促进同化生长的知识得到了极大的扩展。随着合成代谢知识的增长，我们也看到了疾病治疗中代谢干预的发展。在癌症临床中，癌细胞的代谢特征现在被用于诊断和分期许多常见的肿瘤，正如在临床评估癌症中广泛使用 FDG-PET 扫描所示。抗代谢物的使用以及针对代谢酶的小分子抑制剂的发展导致了治疗效果的改善。例如，核苷类似物吉西他滨和阿糖胞苷是化疗的组成部分，用于治疗各种恶性肿瘤154。代谢干预在癌症治疗方面有着悠久和成功的历史，这些方法只可能在未来几年中得到扩展。

参考资料

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6592760/