原标题：《Science》杂志子刊揭开PD-L1抗肿瘤机制的神秘面纱：研究发现树突状细胞对于免疫治疗的关键性作用

导语

3月12日，《科技日报》《中国科学报》《医药魔方》等纷纷报道了美国《科学》杂志子刊《科学转化医学》（《Science Translational Medicine》）发表的一篇关于肿瘤免疫治疗机制的最新进展的研究文章，首次阐明树突状细胞在PD-L1抑制剂中对于临床抗肿瘤治疗的关键作用和机制。文章同时提到，信达生物基于这一机理自主研发的PD-1/ PD-L1双特异性抗体正在中美两地进行临床Ⅰ期试验，这也是全球第一个PD-1/ PD-L1的双特异性抗体。以下文章转载自《科技日报》。

3月11日，美国《科学》杂志子刊《科学转化医学》（《Science Translational Medicine》）发表了肿瘤免疫治疗机制的最新进展，首次阐明树突状细胞在PD-L1抑制剂中对于临床抗肿瘤治疗的关键作用和机制。研究人员表示，这次发现证实了树突状细胞对于免疫治疗尤其是PD-L1的关键性作用，对以后在临床筛选病人和指导联合用药富有积极意义。

该研究的通讯作者徐伟博士是信达生物制药集团新药生物与转化医学副总裁，他和研究团队通过体外细胞实验模拟了树突状细胞在PD-L1抗体结合后诱导抗原特异性T细胞活动增殖的机理。更重要的是，研究人员在两个关键临床试验里发现了肾癌和非小细胞肺癌的病人在治疗前的肿瘤组织里高表达树突状细胞的相关基因和临床疗效（总成活率）成正相关性。该杂志资深主编Pujanandez配发名为“免疫检查点的抢座位游戏”的评论文章表示：“树突状细胞膜上的PD-L1/ B7.1交互结合性对PD-L1的治疗有意义深远的免疫学和临床指导价值。“

自2014年首个PD-1药物上市以来，PD-1/PD-L1通路的抑制剂已给临床抗肿瘤治疗带来了革命性的突破。这些药物都通过特异性阻断T细胞表面的导致肿瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受体配体1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性来治疗肿瘤。在临床上，尽管PD-1/PD-L1通路抑制剂在广谱肿瘤科里都有效果，但是总体来说只有10-30%的病人能够在临床上获益。如何预判具有什么样生物学特质的病人可以在用药后控制肿瘤生长，直到目前一直都是个悬而未决的科学问题。

这种通过抗体去阻断PD-1或者PD-L1，去除T细胞的“刹车”，重新活化T细胞的免疫力来杀死肿瘤的方法是一个完全以T细胞为中心的工作原理。所以，曾经有理论说病人的肿瘤要首先表达PD-L1蛋白，用PD-1/PD-L1抑制剂才能有效。事实也确实显示出类似效果——病人PD-L1表达越高，临床疗效越好。但是，后来发现一部分PD-L1阴性的病人也能在临床上获得很好的疗效，同时，PD-L1阳性的病人也只是一部分临床获益。这些数据表明PD-1/PD-L1抑制剂存在其它未被发现的免疫机制。

本次研究的成果揭开了留给人们上述问题的面纱。研究文章指出，PD-L1有两个配体，PD-1和B7.1，而B7.1是髓系细胞尤其是树突状细胞（Dendritic cells）上一个重要的共刺激配体。树突状细胞的B7.1能够结合T细胞的CD28受体，这是T细胞获得功能活动的关键步骤。这项研究显示，病人肿瘤里的树突状细胞同时表达PD-L1和B7.1，而PD-L1的表达量比B7.1的量高出至少20倍以上。这两个分子在树突状表面相互结合，大量的PD-L1把B7.1“埋”在细胞膜，使得B7.1没有机会去结合T细胞上的CD28，也就是说抗原提呈细胞失去了激活T细胞的能力。当病人使用PD-L1抗体时，一部分抗体能够结合树突状细胞上的PD-L1，阻断PD-L1和B7.1的相互结合和包埋，使得B7.1被释放出来，能够再次结合到T细胞上的CD28，遂形成超强的免疫突触（Immune Synapse）。

作者通过体外细胞实验模拟了树突状细胞在PD-L1抗体结合后诱导抗原特异性T细胞活化增殖的机理，更重要的是在两个关键临床试验里发现肾癌和非小细胞肺癌的病人在治疗前的肿瘤组织里高表达树突状细胞的相关基因和临床疗效（总成活率）成正相关性。

这篇文章的另一个重要影响就是PD-1和PD-L1在肿瘤微环境里的工作原理是有细微差异的，虽然并没有证据证明PD-L1由于在激活树突状细胞上的额外功能，使其在整个免疫激活通路上会优于PD-1。但是这个新的发现带给我们的思考是如果我们联合PD-1和PD-L1是否可以给临床带来一个更优效的协同增效。

据介绍，信达生物在研项目IBI318就是基于这样一个全新的机理设计的PD-1/ PD-L1双特异性抗体。它同时具备以下三个功能：①阻断PD-1/ PD-L1而复活T细胞杀伤活性；②通过桥接PD-L1阳性肿瘤细胞和PD-1阳性T细胞，形成近距离的免疫突触，促使T细胞获得直接杀伤肿瘤细胞的功能；③如这篇《Science Translational Medicine》文章的提示，通过阻断树突状细胞上的PD-L1/B7.1交互结合，释放B7.1来共刺激T细胞，促进肿瘤的抗原提呈而诱导肿瘤抗原特异性的T细胞分化和成熟。据悉，IBI318作为全球第一个PD-1/ PD-L1的双特异性抗体，正在中美两地进行临床Ⅰ期试验。

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