原标题：菌群联合体药物可能诞生，用于支持肿瘤免疫治疗！| 普唯尔

普唯尔通过查阅资料发现，该公司在传染病、免疫介导性疾病、过敏症和肿瘤免疫学领域开发了一系列研究性活体生物治疗产品（LBP）。目前，该公司正在评估其治疗复发性艰难梭菌感染和炎性肠病（与强生合作）以及食物过敏的肠道微生物产品。此外第四个候选产品预计于2019年进入临床，将与BMS的免疫检查点抑制剂OPDIVO（纳武单抗）联合用于治疗晚期或转移性癌症。

肠道菌群与人类多种疾病的发生关系密切，微生物制剂已经被广泛应用于功能性食品。但真正做成药物的是少之又少，更别提抗肿瘤药这种“王者”级别的药物了。本期，普唯尔就与大家探讨肠道菌群与免疫抑制剂治疗的研究现状。

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UPR确定为肠道微生物群与抗肿瘤免疫之间的重要联系

免疫检查点抑制剂的出现是癌症免疫治疗的一大突破，在研究抗肿瘤免疫反应的调节时，肠道菌群体现了其重要性，但潜在的分子机制仍然不是很清楚。

最近由Sanford Burnham Prebys医学研究所研究人员发起的一项研究，指出了未折叠蛋白反应（UPR）是一种维持蛋白质健康（动态平衡）的细胞信号通路。UPR组分表达降低与治疗的反应性相关。接受免疫检查点抑制剂抗细胞毒淋巴抗原-4（CTLA-4）或细胞程序性死亡蛋白-1（PD-1）治疗后，小鼠和人类黑色素瘤标本中UPR表达也降低。

UPR信号的改变与肠道微生物群组成的改变和控制黑色素瘤生长的抗肿瘤免疫一致。显示了其可作为潜在的患者分层标志物，研究人员已将UPR确定为肠道微生物群与抗肿瘤免疫之间的一个重要联系。

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肠道菌群多样性与其抗肿瘤作用密切相关

Vétizou等使用抗CTLA-4治疗小鼠肿瘤模型，实验对比了无特定病原体及无菌的小鼠肉瘤模型在使用抗CTLA-4制剂之后，无特定病原体的小鼠对肿瘤具有抑制作用，而无菌小鼠抑制作用不明显。该研究指出肠道菌群中的类拟杆菌属如脆弱拟杆菌、洋葱伯克氏杆菌等的多样性与其抗肿瘤作用密切相关，且能够提高白细胞介素12（IL-12）依赖性Th1免疫应答，促进肿瘤组织中树突状细胞（DC）的成熟。IL-12对多种肿瘤包括结肠癌、恶性黑色素细胞瘤、肾细胞癌、肝癌、卵巢癌等的生长和转移具有强有力的抑制作用。

Chaput等发现在CTLA-4治疗的黑色素瘤患者中，粪杆菌等厚壁菌门的肠道微生物群具有更好的临床反应。可预测富含粪杆菌等厚壁菌门的肠道菌群（A 群）有更好的临床反应。与富含拟杆菌属（B 群）的患者相比，A 群患者有更长的无进展生存期 （P=0.0039），该研究还指出CD4+T细胞及诱导型T细胞协同刺激因子（ICOS）明显增加，ICOS被认为是抗CTLA-4治疗疗效的生物标志物，富含粪杆菌的患者CD4+ T细胞及ICOS明显增加。

Gopalakrishnan等发现受益于免疫治疗的肠道菌群样本种类丰富且疣微菌科等肠菌较丰富，在治疗无反应的小鼠肿瘤微环境中可以检测到RORTγ+ Th17细胞密度增多，脾脏组织中调节性CD4+FoxP3+T细胞、CD4+IL-17+细胞的浸润水平更高；而治疗有反应的小鼠瘤组织中（表达CD45+CD11b+Ly6G+）的先天性效应细胞较丰富，且表达CD11b+CD11C+的骨髓抑制细胞（MDSCs）水平较治疗无反应小鼠低。转移性黑色素瘤患者使用抗PD-1单抗治疗后有效患者的菌群多样性显著高于无效患者，两组患者的无进展生存期分别为4.1月和3.5月（P=0.007），中位总生存期分别为20.6月和11.5月（P<0.001）。

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富集肠道微生物可增强免疫治疗效果

Routy等发现使用抗生素的癌症患者无进展生存期和总生存期明显短于未使用抗生素的免疫治疗患者，在非小细胞肺癌和肾细胞癌中，与良好临床结果最显著相关的共患病菌为A. muciniphila（P=0.004）。研究者认为嗜黏蛋白-艾克曼菌能增强Th1细胞反应活性，使干扰素-γ（INF-γ）释放水平增加，与良好的临床结果有关，并且嗜黏蛋白-艾克曼菌还可通过依赖Th1细胞因子诱导树突状细胞分泌IL-12，IL-12可促使CCR9+CXCR3+CD4+T淋巴细胞募集增加。IL-12活化细胞毒性淋巴细胞（ CTL），刺激T细胞、自然杀伤细胞（natural killer, NK）分泌INF-γ、TNF-α，IL-2等多种细胞因子，促进树突状细胞和巨噬细胞成熟和活化，将有助于提高抗PD-1免疫治疗反应性。

Matson等对一组16例转移性黑色素瘤患者的研究也显示，免疫检查点阻断治疗的反应性存在明显差异。对抗PD-1治疗有反应的患者在基线粪便样本中有屎肠球菌、长双歧杆菌、产气柯林斯菌和乳酸杆菌的富集（P=0.004）。给无菌小鼠移植这些对治疗有反应的肠菌，发现肿瘤生长速度较慢，免疫治疗的疗效显著提高。这些效应是由肿瘤微环境中CD8+ T细胞密度的增加和FoxP3+CD4+调节性T细胞的减少介导的。

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首次鉴定的可增强免疫治疗的人类肠道细菌“联合体”

Tanoue等发现有11株细菌能提高免疫治疗效果，且与INFγ+CD8 T细胞水平呈正相关关系。这11株菌株组成了一个细菌“联合体”，它们共同诱导炎性细胞而不引起炎性反应，其主要依赖于CD103+树突状细胞和主要组织相容（MHC）Ⅰa类分子的介导。这是首次鉴定出的、可以增强免疫检查点抑制剂效果的人类肠道细菌“联合体”。但有研究者提出，细菌移植前需要使用抗生素对患者进行预处理，让细菌能够顺利地定植，这种处理可能会增加患者艰难梭菌感染的风险。这些都还需要在未来的试验中进行验证，找到能够平衡疗效与风险的方法。

普唯尔总结，肠道菌群的作用逐渐被人们重视，旨在调节肠道菌群的策略越来越被认为是改善免疫治疗效果的有效工具。我们需要深入的基础研究来揭示菌株在人体内产生深刻的免疫调节作用的精确机制，筛选出对肿瘤治疗有益的细菌，提高临床免疫治疗药物获益程度。而这些，也将是我们国内企业研究的热点。

参考资料：

1、Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science,2015, 350(6264): 1079-1084.

2、Lasek W, Zagozdzon R, Jakobisiak M. Interleukin 12: still a promising candidate for tumor immunotherapy?[J]. Cancer Immunol Immunother, 2014, 63(5): 419-435.

3、 Chaput N, Lepage P, Coutzac C, et al. Baseline gut microbiota predicts clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab[J]. Ann Oncol, 2017, 28(6): 1368-1379.

4、Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients[J]. Science, 2018, 359(6371): 97-103.

5、Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science (New York, N.Y.), 2018, 359(6371): 91-97.

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