原标题：4例基底细胞痣综合征临床报道及文献复习

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作者：王诗鹏，张安东，温丽，刘华蔚，中国人民解放军总医院口腔科；陈宝勇，程丽，莱芜钢铁集团有限公司医院口腔科

基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome，BCNS）又称为Gorlin综合征、痣样基底细胞癌综合征（Nevoid basal cell carcinoma syndrome，NBCCS），是一种常染色体显性遗传病，由易恶变的多发性基底细胞痣、牙源性角化囊肿（odontogenic kerato-cyst tumors，KCOT）、脊柱和肋骨畸形、颅内钙化以及其他缺陷等组成。患者初期多以颌骨膨隆、疼痛、口内瘘管及皮肤多发色素痣等临床表现就诊。现就笔者所在科室2017年1月—2018年1月收治的4例基底细胞综合征病例的临床资料，结合近年来相关文献进行回顾性分析，报道如下。

1.临床资料

1.1病例资料

2017年1月—2018年1月期间在中国人民解放军总医院收治的4例基底细胞痣综合征，男1例，女3例，年龄8～42岁，平均年龄（27.5±14.5）岁，包括一对母子。

1.2临床表现

4例患者中，3例以颌骨膨隆就诊，1例以牙龈长期瘘管不愈就诊。4例患者均表现为牙源性角化囊肿，3例患者表现为典型的基底细胞痣综合征面容：前额宽大隆突，内眦距及瞳孔距增宽。颅内钙化3例，脊柱肋骨畸形2例，掌足凹陷1例，其中1例42岁女性患者并发鼻部多发基底细胞癌（图1a～1g），其子8岁，亦表现为眶距增宽、面部多发基底细胞痣、多发性颌骨囊肿及双手双掌多发掌跖凹陷（图1h～1k）。1.3治疗方法对4例患者的颌骨囊肿均采取囊肿摘除及颌骨病灶刮治术，术中可见囊腔内有大量角化物，对囊腔骨壁进行电刀烧灼。其中1例并发鼻部基底细胞癌，行手术切除并局部转移额瓣修复，术后1周局麻下行断蒂术，恢复良好（图1）。

图1 基底细胞痣综合征病例照片。a：42岁女性患者并发鼻部多发基底细胞癌，颌面部照片可见眶距增宽；b：该患者曾因左侧下颌骨巨大囊肿，于2015年在我院行左侧下颌骨部分切除术，颞颌关节重建术。这次来诊，在左右上颌处发现多发颌骨囊肿；c：颅脑CT示大脑镰钙化；d～f：基底细胞痣综合征患者术前设计并转移额瓣修复基底细胞癌术后创面；g：术后3个月复查；h：8岁男性患者，与病例1为母子关系，患者颌面部照片可见眶距增宽，与图1a极为相似；i和j：多发颌骨囊肿；k：双手双掌多发掌跖凹陷

2.结果

4例颌骨囊肿术后病理报告结果均为角化囊肿。术后随访期内无1例复发。1例并发鼻部基底细胞癌切除后邻近皮瓣修复，随访期内无复发。

3.讨论

3.1发病机制与发生率

PTCH1和G蛋白偶联受体Smoothened（SMO）一起调控Hedgehog信号通路，导致基底细胞癌的生长。最近有已报道PTCH2和融合抑制子（SUFU）基因突变也参与了这一过程，在基底细胞痣综合征中，突变的PTCH蛋白不能抑制SMO，不受控制的信号转导激活目标基因及其产物。分叉肋骨、手掌和足底的点状凹陷等基底细胞痣综合征的某些畸形可由PTCH的一个等位基因发生单独的点突变导致；而生殖细胞的一个等位基因突变可以产生遗传特性，但不存在表型效应；而肿瘤和囊肿的形成可能由两个等位基因同时失活导致。基底细胞痣综合征中一些少见畸形发生可能是由多种因素共同作用引起包括修饰基因、发育因素、环境因素及其他因素。

目前尚缺乏可靠的基底细胞痣综合征的早期诊断方法，因此，利用有关PTCH基因多态性寻找早期筛查基底细胞痣综合征易感人群的分子标记物，尤其是对临床症状模糊的青少年患者有比较重要的临床意义，同时PTCH1基因也被认为可以考虑作为基底细胞痣综合征的一个新的诊断标准。

3.2临床表现

具有多器官表现的外、中胚层多种发育障碍是基底细胞痣综合征典型特征，其症状和体征颇多，在临床上可表现出100多种症状，皮肤、骨骼、眼、神经、生殖等主要器官系统的病变是目前已知且较明确的。面部或躯干多发的基底细胞痣或癌，手掌及足底的特殊凹陷，部分或伴有粉刺和皮样囊肿是皮肤症状的主要表现；骨骼系统病变主要表现为颌骨囊肿、分叉肋骨、脊柱侧凸及隐形脊柱裂等；眼部病变，常表现为先天性白内障及青光眼；中枢神经系统病变主要表现为多部位的钙化，包括大脑镰、小脑幕、蝶鞍韧带及硬脑脊膜等，其中可见少部分特殊病变，包括成神经管细胞瘤（20%）和大脑发育迟钝（3%）；女性生殖系统异常主要表现为卵巢囊肿、卵巢纤维瘤钙化及子宫纤维瘤等，男性则常表现为性腺发育不全、隐睾等。通过文献复习发现，牙源性角化囊肿是基底细胞痣综合征的主要临床表现，有文献报道约占75%，因此临床上发现颌骨多发囊肿应首先考虑本病的可能。

3.3诊断与鉴别诊断

诊断基底细胞痣综合征的条件包括主要标准和次要标准，主要标准为：①多发基底细胞癌，20岁以下的单个基底细胞癌或十个以上的基底细胞痣；②病理证实为角化囊肿，曲面断层可见半透明或多孔骨囊肿；③手掌、脚掌特殊凹陷；④颅内片层钙化或20岁以下的早期钙化；⑤直系亲属为基底细胞痣综合征患者。次要标准包括以下特征：正常身高发育完成后的巨头畸形、唇腭裂、额部隆起和中重度的眶距过宽、胸部畸形、脊椎异常、典型的手脚畸形及子宫纤维瘤。

一般认为，存在2项主要诊断标准或一项主要和两项次要诊断标准，即可诊断为基底细胞痣综合征。研究发现，牙源性角化囊肿也与PTCH基因突变有关，但仅表现为颌骨吸收破坏，影响面部外形与功能，无前者的其他临床表现。在临床中，伴有角化囊肿的综合症通常与非综合征病例治疗相同，但由于该综合症的发病隐蔽的特点，加上该综合征发病率较低，相关的系统症状很容易被临床医生忽略，导致漏诊。

3.4治疗及预防

3.4.1基底细胞痣的治疗

保守治疗是皮肤基底细胞痣的主要治疗方式，同时要密切观察并且要减少一些危险因素，如阳光暴晒、局部刺激。如果出现痣块增长迅速并伴有表面破溃现象，则癌变几率比较大，则需要手术治疗。Griner等的研究挑战了显微手术和激光治疗更具优越性的观念，认为对于基底细胞痣和癌，特别是在美学敏感的面部区域内的癌症，简单的局部切除是一种有效且合理的外科手术方案。通常认为对直径≤2 cm的肿瘤，0.3～0.5 cm的切缘足够。对于直径＞2 cm，特别是发病已久、位于前额及颞部的、复发的肿瘤，0.8～1.5 cm的切缘是比较安全的。非手术治疗主要包括局部用药治疗，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、干扰素、类维生素A、光动力治疗等。其中类维生素A已被提议为全身用于化学预防基底细胞癌的药物，尽管有强烈的副作用，但高剂量长时间口服异维A酸已被广泛应用。

最新研究表明：光动力治疗是治疗基底细胞癌的良好的非瘢痕性治疗方案，红光（635nm）和蓝光（400nm）均具有良好的治疗效果。另有学者通过研究提出，Hedgehog通路抑制剂Vismodegib为治疗晚期基底细胞癌提供了新的思路和方法，认为其可降低基底细胞痣综合征患者的手术次数。多篇文献证实了其对治疗基底细胞痣综合征的安全性和有效性，显示出了基因治疗的广阔前景，但也有其他作者对其提出了质疑，认为会增加皮肤鳞状细胞癌的风险，目前还需要更大规模的多中心研究来评估vismodegib对该综合征治疗的长期疗效和风险。

3.4.2颌骨囊肿的治疗

基底细胞痣综合征颌骨囊肿治疗方式有囊肿摘除术、刮治术、颌骨部分切除术、负压吸引术和减压术等。术前对囊肿波及的牙齿行根管充填，术中磨除囊腔内的牙根，可有效降低复发率。尽管如此，基底细胞痣综合征复发率仍然较高，约为20%～60%，因为角化囊肿是基底细胞痣综合征的主要病理表现，其生长特点是沿骨小梁成指状生长。在囊肿生长过程中，可能存在由病变诱导的局部骨吸收亢进，并且该囊肿囊壁薄、容易破碎，卫星囊或微小的子囊常在囊壁内出现，所以多在术后5年内再次生长，故术后需定期复查。

同时基底细胞痣综合征多个囊肿之间可有重叠或相邻，且囊壁上皮生长力活跃，加之多个囊肿发生时间不一，导致其复发率较单发囊肿高。所以对于该囊肿在治疗时要求更彻底的手术刮除，囊壁刮除后还要采取一些必要的治疗手段，如用碘伏、石炭酸或硝酸银、无水乙醇、电凝等灼烧，为进一步消灭子囊或可能残留的囊壁组织还可加用冷冻疗法，以降低复发率。对于较大的颌骨囊肿，可先行开窗减压术，半年至1年后囊肿明显缩小，再行二期刮治术。

对于多次复发或病变范围太大的囊肿，可考虑行颌骨部分切除，同期行骨移植修复术，可有效防止复发并改善术后患者面部形态及生活质量。另外，文献表明局部应用5-FU是针对牙源性角化囊肿的新型疗法，并提供了有针对性的分子治疗方法，认为其可有效降低术后发病率，对感染的牙源性角化囊肿效果尤其显著。

3.4.3其他临床表现的治疗

对于基底细胞痣综合征的其他临床症状，需要分别对待。需要治疗或手术干预的有：唇腭裂、脊柱侧凸、隐形脊柱裂、成神经管细胞瘤、先天性白内障及生殖系统异常。需观察并密切随访的有：手掌及足底的特殊凹陷、分叉肋骨、大脑镰、小脑幕、蝶鞍韧带及硬脑脊膜钙化等。对高度怀疑的基底细胞痣综合征患者，推荐避免阳光照射和定期行牙科检查，对非常年幼的孩子需进行发展评估和每年两次体检并行颌骨的X线片和定期的皮肤检查。对治疗后的患者，目前推荐每年定期随访，5年以后需每2年随访1次。然而大多数病例在幼年或青少年期已发病，大多在9岁即有某些临床表现，而至几十年后才诊为本病，不仅基底细胞痣已恶变，而且留下了带有遗传病的后代。因此，必须开展遗传咨询，应尽量在儿童期予以早期诊断，采取相应措施，对患者的预后有积极的意义。

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