原标题：沙龙问答 | 紧急状态下的药物研发要素探讨—以新冠病毒肺炎药物研发为例

导读

亦弘商学院第21期沙龙以“紧急状态下的药物研发要素探讨”为主题在线上召开，围绕新冠病毒感染疾病特点，就紧急状态下药物研发目标的制定以及药物研发要素的考量展开了探讨。

学院邀请各位讨论嘉宾对沙龙现场提出的问题进行了答复和总结。请跟随小编一起，开启有料问答的复盘之旅！

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沙龙问答

1、在突发紧急状态下，临床试验样本量应如何考虑？

无论是突发情况抑或是紧急状态，临床试验研究的根本目的在于回答和解决科学问题，因此科学和伦理的基本原则不可突破。

一般确证性试验的样本量是针对主要终点指标通过统计学估算得到的，主要有关因素包括：试验药和对照药的疗效差异大小；试验中主要指标测量值的变异大小；犯I类错误的可能性（假阳性错误），研究的把握度大小（排除了II类错误的可能性），再加上1:1还是2:1设计以及试验中脱落情况的保守估计。

紧急状态下尤其要重视试验的科学性和规范性，因为忽视这点，不仅可能得不到科学问题的答案，反而会因为占用了大量紧张宝贵的临床资源（临床研究医护人员和受试者）而造成浪费，同时从伦理方面对患病的受试者也有违有利有益原则。

2、各中心或每例受试者的基础治疗方案存在差异，试验药 + 基础治疗 Vs 基础治疗的疗效如何分析？

临床试验需要经过科学设计。

首先对于参加临床试验受试者的基础治疗方案在试验开始前应加以规范，可通过制定入选和排除标准来实现和保证临床试验中受试者的同质性；其次，即使存在无法解决的差异情况，通过随机化方法分组，也会使有差异的基础治疗在比较组间的分布基本均衡一致，使得这种因素对试验药的影响得以抵消，从而可以评估和推论：比较组间疗效的差异源于所用的试验药。

3、主要终点指标选用病毒核酸等检验值和选用临床症状缓解各有什么优劣势?

临床试验主要终点指标的选择一般需要考虑药物的作用机制和特点，治疗目标和临床定位，以及临床试验的研究目的和研究分期等方面。选择的终点指标应可用来评估有意义的临床获益，如抗癌药III期确证性试验通常以生存时间的总生存期OS作为主要研究终点，而早期试验常以肿瘤标志物等生物标志物为主要终点指标。

对于新冠肺炎治疗药物，如按作用机制属于抗病毒类药物，则病毒载量可以作为终点指标，但因为体内病毒载量的测定尚未标准化，可能以咽拭子或支气管肺泡灌洗采样为主，还存在取样、检测操作等方面的较大差异，造成定量结果不够准确。更关键的是，由于病毒载量和病情以及疾病进展之间的关系尚未建立，其临床意义无法评估，尚不能作为替代指标应用。因此，以确证疗效为目的的临床试验中不宜以病毒载量作为主要终点，而更适宜选择能够反映直接临床获益的结局指标，如重症发生率、病死率等，或者选择已与结局建立明确关联的临床指标，如临床症状改善率、临床改善时间等。

论以上两种终点指标的优劣之处，一般以替代指标为主要终点指标的试验时间和周期相对而言短而快，而以临床结局指标为主要终点研究的周期相对慢而长。

4、在研发预防用药（疫苗）时，面向健康人的临床试验，其有效性指标应如何选择和设置？

若无业界公认的可靠的替代终点，应进行以人群发病为终点的临床保护效力试验；若有公认的免疫原性替代指标，可以采用抗体阳转率、几何平均滴度/浓度（GMT/GMC）等作为主要评价指标。

另外，如无法提供保护效力试验时应阐明理由，并提供支持注册的其他证据。

5、对于新冠病毒药物研发中使用的病毒株或者患者样本，其实验室等级与人员资质目前有何具体要求？

（1）实验室等级要求

对于新冠病毒药物研发需使用的病毒株或患者样本，应按国家对于疫情防控的相应管理要求执行。即应在有资质的生物安全等级实验室进行有关实验操作，新冠病毒所致疾病目前归属乙类传染病且按照甲类管理，应在P3或P4生物安全实验室进行操作。

（2）患者标本取样人员资质要求

以一项曾开展的治疗流感的药物临床试验为例，咽拭子取样由研究者指定一位高年资（10年以上）护士专人负责，并在试验开始前由申办方为其安排专门培训。通常取样前需要先对患者做解释工作，以争取其配合，并需提前准备好冷链运输工具，在试验方案规定的时间内送至申办方指定的检测实验室进行检测。最终，该中心的咽拭子检测结果阳性率较高。

6、目前已经申报临床试验的药物，为保证有效性和安全性，体内药效试验和药代动力学研究应如何考量？比如是否都要做药代试验？有什么要求？

对于创新抗病毒药物而言，一般选择健康人做药代动力学研究，以明确全身作用药物在人体的代谢特征，更清晰认识药物特点，更利于指导临床给药剂量和给药间隔的设计。即使是疫情紧急状态下，这个科学研究的目的也不会改变。具体技术要求需根据药物特点参考国家局颁布的人体药代相关指导原则要求进行，同时与国家药品审评机构沟通。

对于是否必须开展患者的药代研究或群体药代研究，需要和CDE进行沟通。

7、目前一种治疗脓毒血症的药物，临床试验 I 期即将结束。现在能否申请增加新的适应症（新冠病毒肺炎引起的脓毒血症）？需要哪些资料？

不同感染引发的脓毒血症有共性之处。对一种脓毒血症（如细菌感染所致）有效，较大可能对新冠肺炎病毒所致的脓毒血症也有效，但其有效程度、给药剂量和疗效可能需要通过针对新冠肺炎的临床试验来确定。

具体需要哪些临床前和临床研究资料才可以进行相关临床试验，以及是否可以用现有资料申请附条件批准上市（在急需治疗药物治疗脓毒血症以挽救重度或危重新冠肺炎患者生命）需要具体咨询国家药品审评机构。

8、对于新冠肺炎诊疗指南中提到的药物，例如洛匹那韦 / 利托那韦或利巴韦林，用吸入给药的方式是否更有效？

对吸入途径和其他给药途径取舍时，一般要考虑药物发挥药效作用是局部作用还是全身作用。如果主要想发挥药物对呼吸道和肺部的局部作用，可能吸入途径更适宜；如果希望药物发挥全身作用，通常静脉途径最适宜。但期望的适宜途径能否成功给药，还受其他因素的影响，如药物制剂的吸收机制、溶解性、通透性和生物利用度等。

因此，在判定某一药物吸入给药方式是否优于口服或注射给药时，不能简单推测而论，需要根据临床前期的研究数据判定，也可参考同类产品吸入和口服/注射给药之间的差异性，不同的产品之间可能差异较大。

另外，还需考虑吸入给药的方式，其对于不同病人的方便性和顺应性不一致。如对于重症病人，其本身呼吸困难，故采用吸入给药不太合适；对于轻症病人，则需充分考虑个体差异性，吸入至整个肺部的药量如何。以上差异性需要通过临床前试验提示和临床试验证明，前者包括前期动物的呼吸药效学研究、动物药代动力学的脏器分布等。

9、血浆疗法（用治愈患者的血浆治疗新冠肺炎）的适用性应如何考虑？

恢复期患者的血浆&超免疫球蛋白（特免）（Convalescent plasma/ Hyper immunoglobin）的使用，在其他包括狂犬病等危及生命的传染病重症患者抢救中也有应用，这种来源于已康复患者的免疫球蛋白G（IgG）可能具有高滴度的中和抗体，可以有效中和侵入体内的病毒，起到被动强化新感染者免疫系统的作用。但具体如何使用，哪类病例适宜使用，在病程何阶段使用都需要审慎，因为此手段并不总是有效。血浆疗法的研究很重要，特别是在没有疫苗和特效抗病毒药品前，这可能是有效的治疗手段，相信我国会开展临床研究来评价。

恢复期血浆中多抗的分析和评价，对未来有效的单抗药物研发有重要的指导意义（单抗or cocktail）。但是，恢复期血浆有着来源有限、制备不易的局限和缺点。另外，众所周知血液制品也会传播其他疾病，因此安全性保障至关重要，特别是在使用前需要对潜在病原的进行充分的灭活处理才能异体输入。

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